导语

判断发明相对于现有技术是否显而易见，通常可以按照“三步法”进行。《专利审查指南》在第二部分第十章有关化学领域发明专利申请审查的若干规定中，又进一步细化了化合物的创造性判断方法，即（1）结构上与已知化合物不接近的有新颖性的化合物，具有一定的用途或效果就可以认为它有创造性而不必要求其具有预料不到的用途或者效果；（2）结构上与已知化合物接近的化合物，必须要有预料不到的用途或者效果，其创造性才能被认可。本文依据《专利审查指南》的相关规定，并结合司法实践中典型无效案例，系统梳理化合物专利创造性认定的适用标准，以供读者参阅。

一、化合物母核结构的认定标准

在化合物专利中，母核通常是多个化合物之间保持不变的共同结构，构成该类化合物的基本骨架，在结构上表现为杂环、芳香环或其组合，具有良好的系列共性和分子稳定性。化合物的母核蕴含了化合物结构与其活性之间的内在关联，不能单纯从结构相似性的角度进行确定。以马库什通式表征的化合物发明专利为例，化合物的通式结构包括以确定的原子和化学键表示的固定部分，以及以大量可选取代基团表示的可变部分，通式结构中的固定部分与活性相关，但并不必然是化合物的母核。

在替格瑞洛化合物专利无效案中，涉案专利要求1的化合物与证据1中的化合物存在的区别特征包括：最左侧环戊烷上的R取代基不同，本专利权利要求1化合物最左侧环戊烷的R取代基为-OCH2CH2OH，而证据1实施例86化合物的相应R取代基为-C(O)NH2。国家知识产权局第33591号无效宣告请求审查决定认定：无论对于取代基-CH2OH，-OCH2CH2OH和-OH，抑或取代基-C(O)NH2，在药物化合物的设计中，均被本领域技术人员大量用于对母体化合物的结构修饰，这种基团替换属于本领域技术人员的常规技术手段；（2018）京行终6345号二审行政判决认定，证据1中的权利要求1是一个马库什权利要求，众所周知，马库什权利要求包括不可变的骨架部分和可改变的马库什要素。在证据1整体技术方案中，左上角与苯环相连的羰基属于不可变的骨架，并非可修饰的可变基团。专利复审委员会将本属于不可变的骨架部分的羰基纳入可变基团，违背了本领域技术人员的通常认知，属于事实认定错误。根据证据1的整体教导，本领域技术人员会认为证据1中包括羰基在内的骨架部分是产生药理活性的化学结构片段。一旦改变了骨架部分中的任何一个部分，无论是环结构这样的较大部分，还是如羰基这样的较小部分，均无法预期是否还能够产生同样的药物活性，从而无法预期是否能够实现证据1所得到的技术效果。在此情况下，本领域技术人员根本没有动机去除证据1实施例86中的羰基并替换为其他基团。

（2021）最高法行再260号行政判决书认定，马库什权利要求是化学发明专利申请中一种特殊的权利要求撰写方式，即一项申请在一个权利要求中限定多个并列的可选择要素。当马库什要素是化合物时，该撰写形式仅仅是对化学结构式的一种概括表达方式，不必然揭示其结构和生物活性之间的关系，仍须本领域技术人员结合现有技术进行判断。本案中，证据1既没有明确记载，也没有提供实验数据支持其通式左上角与苯环相连的羰基属于不可变的基团，本领域普通技术人员无法直接地、毫无疑义地确定该羰基不可改变。不能仅因为证据1中撰写的马库什化合物权利要求将其列为马库什化合物的共同结构就认为该羰基基团不可修饰并将其作为化合物产生药物活性必不可少的部分。二审判决仅以证据1实施例86左上角与苯环相连的羰基属于马库什权利要求的共同结构即认定本领域技术人员根本没有动机去除羰基并替换为其他基团错误”。

综上，在化合物专利无效创造性判断时，母核的认定会直接影响到创造性的成立与否。认定母核需要将结构信息与其反映的特定功能、用途和效果相联系，依照不同的具体的结构单元对化合物相关性能的贡献大小来进行甄别，这种认定至少应考虑以下的几个因素：（1）结构单元在分子中的位置及所占比重；（2）结构与性能之间的构效关系，即结构单元对分子整体性能、用途和效果的影响；（3）该应用领域的现有技术状况及相关技术常识。另外，结构改造位点涉及马库什化合物通式结构的固定部分，并不表示其必然属于化合物的基本结构，以致于后续不能被改变，其仍然需要结合专利文件以及相关证据记载的内容分析其是否属于化合物的基本结构，进而判断本领域技术人员在面对发明实际解决的技术问题时是否有动机对其进行改造。

二、化合物创造性的判定

在化合物专利创造性判断中，首先确定母核结构；其次，如果结构改造位点位于母核结构中，一般推定具有创造性；再次，如果结构改造位点位于位于化合物的可变部分，如果具有预想不到的技术效果，则认定具有创造性，反之不具备创造性。

（一）母核不同：原则上推定具备创造性

当化合物与最接近现有技术相比，母核结构发生变化，且现有技术未提供明确的结构转换路径或功能关联，通常可认定两者技术方案存在实质差异，进而推定具备创造性。

（2018）京行终6345号行政判决书认定，涉案专利权利要求1化合物采用三唑并[4,5-d]嘧啶母核，而对比文件证据1的实施例86披露的化合物则含有不可变的羰基结构，两者在核心结构上存在区别，法院据此认定母核不同构成实质差异，认可其创造性。

其中涉案专利权利要求1具体结构式如下图所示：

实施例86具体结构式如下图所示：

国家知识产权局第45997号无效宣告请求审查决定（利伐沙班无效案）中，请求人主张利伐沙班与化合物A均含苯基噁唑烷酮结构，但法院认定两者在左侧母核结构（吗啉酮与苄脒）上明显不同，且现有技术未提示此类替换方式能够保留生物活性，最终认定母核不同，构成非显而易见性，维持专利有效。

（二）母核相同但具备预想不到的技术效果：可认定具备创造性

当化合物保留原有母核结构，仅在取代基、连接方式或周边结构上作出改动时，是否具备创造性取决于该结构改造是否带来所属技术领域人员无法预期的技术效果。在此种情形中，“预想不到的技术效果”成为能否认可专利具备创造性的关键标准。认定“预想不到的技术效果”，要求结构改造带来的技术效果超出本领域技术人员根据现有技术所能合理预期的范围。判断是否具备这一效果，通常包括三个方面：一是现有技术中未揭示或暗示该结构变化会带来所述效果，二是该技术效果不能通过常规逻辑推理或有限实验直接获得，三是申请文件中应提供明确的实验数据，显示在药效、安全性、新用途等方面具有实质改进。只有在上述条件同时满足的情况下，结构上的有限改造才可能获得创造性的法律认可。

国家知识产权局第48183号无效宣告请求审查决定书（马昔腾坦案）认定，涉案专利磺酰胺类化合物与证据5化合物7k母核相同，但嘧啶环4-位的磺酰胺基连接方式差异显著（氮连与碳连），且实验结果显示专利化合物具备更强的内皮素受体拮抗活性，未被现有技术覆盖，最终维持专利有效。

在国家知识产权局第42407号无效宣告请求审查决定书（舒尼替尼案）认定，虽然其母核与对比化合物结构相同，但说明书提供了具体实验数据，表明其在多靶点抗癌活性方面显著优于现有技术，具备预想不到的技术效果，最终法院认定其具备创造性。

（三）母核相同且无显著技术效果：通常不具备创造性

若仅在官能团、取代基位置或晶型上进行常规改造，而未能提供实验数据证实其具备超出现有技术预期的技术效果，通常会被认定为本领域技术人员的常规技术手段，缺乏创造性。

(2021)京73行初10636号行政判决认定，本领域技术人员在证据1已经公开式I化合物、实施例12的化合物，并教导其属于SGLT-2抑制剂的基础上，为了寻求更多结构类似的替代化合物，有动机根据证据1的通式化合物公开的内容在R3和R4末端位置使用本领域常见基团进行替换，进而得到式II的通式化合物，这种基团替换属于常规的结构修饰，是本领域技术人员解决获得替代化合物这一技术问题的常规技术手段。而为了制备该通式II化合物，本领域技术人员同样有动机借鉴证据1中实施例12公开的中间体制备方法，并参考流程1以本领域公知常识来制备用于合成该化合物。此外，权利要求2中相应取代基的其他选择，例如卤素、金属、羟基保护基等的具体选择，均属本领域常规技术手段。此外，本专利说明书并未给出任何针对具体化合物的活性实验数据，更未给出任何涉及SGLT-1抑制活性相对于本领域技术人员的预期水平会有不同的描述及相应的实验数据。在阅读本专利说明书内容后，本领域技术人员仅能够意识到本专利的化合物具有一般的SGLT-2的抑制活性，而不会确信其具有超出现有技术常规水平的SGLT-2抑制活性，更不会确信其在具有显著SGLT-2抑制活性的基础上不具有SGLT-1的抑制活性等其他预料不到的技术效果。最终认定，化合物不具备创造新。

三、总结

化合物发明创造性的判断是综合平衡众多影响因素的过程，重要的是从本领域技术人员的角度出发，分析发明要求保护的化合物与现有技术中的，化合物的结构特点、技术效果特别是由实验结果证实的技术效果，以及二者之间的内在联系。本文结合实际案例分析化合物创造新的适用标准，初步总结归纳了化合物创造性的判断步骤和判定方法。

律师简介

王柱|律师

王柱律师，2008年加入北京市盈科律师事务所，现为高级合伙人律师、专利代理师、理工科硕士、盈科北京知识产权法律事务部三部主任、盈科全国化工医药类企业核心技术保护中心主任、律新社2023年度知识产权领域实力律师、中国石油与化学工业联合会知识产权工作委员会专家组专家、中国·山东新旧动能转换高价值专利培育大赛专利评议专家、山东省知识产权服务业协会知识产权专家、昆明市知识产权专家、长沙市海外知识产权维权援助专家、淄博市知识产权专家库专家、海外知识产权纠纷应对指导烟台分中心应对指导专家、国家海外知识产权纠纷应对指导中心山东分中心东营工作站海外知识产权应对指导专家、汕头市知识产权保护中心海外知识产权纠纷应对指导专家、景德镇市海外知识产权纠纷应对指导专家、镇江市海外知识产权纠纷应对指导专家、中国·海淀高价值专利培育大赛专利评议专家、泉创赛高价值专利大赛专利评议专家、珠海市知识产权行政保护技术调查官。

王柱律师擅长知识产权诉讼及非诉业务，业务范围包括核心技术国内外专利布局、自由实施分析报告、商业秘密保密体系建设、专利无效、专利诉讼、商业秘密诉讼、商标诉讼、著作权诉讼及不正当竞争诉讼等。

崔德宝|律师

崔德宝律师，2017年加入北京市盈科律师事务所，现为高级合伙人律师、专利代理师、理工科硕士、盈科北京知识产权法律事务部三部执行主任、国家海外知识产权纠纷应对指导中心山东分中心东营工作站海外知识产权应对指导专家。服务过的重点客户包括北京八亿时空液晶股份有限公司、浙江传化华洋化工有限公司、内蒙古伊泰煤炭股份有限公司、军事医学研究院毒物药物研究所、山东新华制药有限公司、浙江帅康电器股份有限公司、大韩仪器株式会社、韩国惠人株式会社等。代理专利诉讼数十件，出具FTO报告几十件、代理PCT申请数十件、代理美国、欧盟、韩国、日本等海外专利申请几十件。

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